Nieuw ontdekt gen mogelijk cruciaal voor ontwikkeling cortex

31 mei 2018

Het steeds groter worden van onze hersenen in de afgelopen drie miljoen jaar is essentieel geweest voor ons vermogen als mens om na te denken, problemen op te lossen en cultuur te ontwikkelen. Er is nog maar weinig bekend over de genetische veranderingen achter die groei. Een studie van een internationaal team, mede onder leiding van UvA-neurowetenschapper Frank Jacobs, brengt daar verandering in. Het team identificeerde een uniek menselijke genfamilie die een belangrijke rol lijkt te hebben gespeeld in de ontwikkeling van de cortex bij mensen. De onderzoeksresultaten zijn op donderdag 31 mei gepubliceerd in 'Cell'.

Volgens de onderzoekers lijken de genen, NOTCH2NL, de differentiatie van corticale stamcellen in neuronen te vertragen, wat leidt tot de productie van meer neuronen gedurende de loop van de ontwikkeling. De genen zijn uitsluitend bij mensen aanwezig. Ze hebben een sterke expressie in neurale stamcellen van de cerebrale cortex (de buitenste laag van de grote hersenen) van de mens en bevinden zich in het deel van het genoom dat betrokken is bij hersenontwikkelingsstoornissen.

Uniek menselijk

Jacobs’ team en collega’s uit de VS ontdekten NOTCH2NL toen ze bij de hersenontwikkeling betrokken genen van mensen en makaken met elkaar vergeleken. ‘We vonden NOTCH2NL alleen in menselijke stamcellen en niet in die van de apen’, vertelt Jacobs. ‘Ook bij orang-oetans bleken de genen niet aanwezig. We troffen uitsluitend kortere, inactieve versies ervan aan bij gorilla’s en chimpansees, onze naaste verwanten.’

Volgens de onderzoekers onthult de evolutionaire geschiedenis van NOTCH2NL-genen dat een niet-functionele versie van NOTCH2NL ontstond als een gedeeltelijk duplicaat van het essentiële neuro-ontwikkelingsgen NOTCH2. Vervolgens werd NOTCH2NL functioneel en vermenigvuldigde zich nog twee keer, maar uitsluitend bij mensen. Dat was zo’n 3 tot 4 miljoen jaar geleden, rond dezelfde tijd dat het menselijke brein begon te worden.

Meer neuronen door vertraging

Om te begrijpen wat NOTCH2NL doet in het brein, haalden de onderzoekers de genen uit menselijke stamcellen. Die werden vervolgens gebruikt om organoïden - stukjes cortex - te kweken. ‘Zonder NOTCH2NL differentiëren de corticale stamcellen voortijdig in neuronen en het vermindert tegelijkertijd de cruciale stamcel-pool’, vertelt promovendus Gerrald Lodewijk. ‘Onze bevindingen wijzen erop dat de rol van NOTCH2NL ligt in het vertragen van neuronale differentiatie van corticale stamcellen, zodat er uiteindelijk meer neuronen gegenereerd kunnen worden.’

De plaats van NOTCH2NL op het genoom wijst ook op de rol ervan in de grootte van de menselijke hersenen. De twee NOTCH2NL-genen met de hoogste expressie bevinden zich in een zeer instabiel deel van ons genoom, dat wordt geassocieerd met afwijkende hersengroottes en hersenontwikkelingsstoornissen.

Evolutionaire balans

NOTCH2NL-genen lijken een centrale positie te hebben in een evolutionaire balans tussen grotere hersenen en genomische instabiliteit van de plaats waar ze zijn komen te liggen op het DNA. Naast de associatie met hersenstoornissen, is er in de NOTCH2NL-genen ook opvallend veel ‘gezonde variatie’ in het genoom van individuen. Jacobs: ‘We beginnen pas net te begrijpen wat de combinaties van NOTCH2NL-genen zijn in onze populatie en wat de invloed hiervan isop de ontwikkeling van ons brein. Het lijkt erop dat de optimale combinatie nog niet vast staat en dat dit wellicht onderdeel is van normale variatie tussen mensen, als onderdeel van voortschrijdende evolutie.’

Geluk of toeval

NOTCH-genen zijn essentieel voor de hersenontwikkeling van fruitvlieg tot mens. Dit maakt het helemaal bijzonder dat een nieuw NOTCH-gen is ontstaan in mensen. ‘De plek op het DNA waar de inactieve NOTCH2NL-genen zijn ontstaan is steeds instabieler geworden gedurende de evolutie van primaten, vertelt Jacobs. ‘De reparatie van NOTCH2NL had eerder in de stamlijn van primaten kunnen gebeuren, maar dat is niet gebeurd. Het is een kwestie van geluk of toeval en dat blijft me fascineren. Want hoe kom je van iets dat inactief en neutraal is in ons genoom tot iets dat zo’n belangrijke functie heeft en door onze soort gebruikt wordt om voor de mens belangrijke eigenschappen te selecteren?’

Publicatiegegevens

Fiddes et al., ‘Human-Specific NOTCH2NL Genes Affect Notch Signaling and Cortical Neurogenesis’, in: Cell, 31 mei 2018. Doi: 10.1016/j.cell.2018.03.051

Gepubliceerd door  UvA Persvoorlichting